Tras la muerte de Asdrúbal, el poder pasó a manos de Aníbal, hijo del bárquida Amílcar.

Las campañas de Aníbal en la península se propusieron tanto sujetar a las tribus que rodeaban el naciente imperio del sudeste de Hispania cuanto al obtener soldados para sus ejércitos y medios económicos para garantizar la campaña contra Roma que preparaba. Llevó a cabo su propósito con marchas o razzias en las que parecía primar el deseo de obtención de botín y de rehenes sobre conquista de territorios, dejando constancia de la potencia bélica de sus ejércitos y dominando por el temor a los indígenas.

Inició sus operaciones contra los olcades situados al borde de la meseta oriental o entre el Guadiana y el Tajo, conquistando su capital Althea, en el 221 y determinando con este fácil triunfo que se le sometiesen los demás pueblos del territorio.

A principios del verano del 220 atacó de nuevo a tribus del centro de la península, concretamente a los vacceos, apoderándose de su capital helmántica, identificada con Salamanca, y de Arbocala que suele ubicarse en Toro; en estas ciudades obtuvo 300 rehenes y otros tantos talentos de planta. A su regreso fue atacado por los carpentanos y olcades a quienes se habían unido gentes de Helméntica junto al Tajo, que le infligieron duras pérdidas aunque Aníbal tuvo gran habilidad para retirar sus tropas apoyada en el río y consiguiendo ahuyentar a más de cien mil bárbaros.

Aníbal centralizó en Cartagena las riquezas obtenidas, los mercenarios o reclutas forzosos de las levas, y los arsenales y atarazanas, talleres de armas y almacenes de su capital debieron conocer una febril actividad que garantizase la futura gran marcha sobre Italia. De todo el territorio carthaginés procederían los aprestos necesarios y la falta de informaciones concretas sobre la ciudad cartagenera permiten suponer la animación de la vida artesanal, de los ejércitos bélicos, de los numerosos cuarteles de hombres, caballos y elefantes y de los preparativos administrativos y políticos en los centros públicos.

Aníbal se hallaba en Hispania desde los nueve años y había sido educado como un príncipe helenístico aprendiendo de la vida en los campamentos de la dureza de la disciplina militar y cobrando experiencia sobre el trato con los indígenas. Seguramente el plan de la II Guerra Púnica fue elaborado por Amílcar y Asdrúbal, de quien Aníbal fue lugarteniente, que facilitó los medios con la fundación de Cartagena y el dominio del litoral.

De esta forma pudo plantear Aníbal su marcha sobre Roma que debió seguir en la zona del sudeste el trazado quien luego ocupó la vía romana, que sin duda, se sentó sobre un camino ibérico que seguiría las vías naturales de los ríos Segura, Vinapoló, y Júcar sin que tengamos noticias de que hubiera de utilizar la fuerza para llegar hasta Sagunto, por lo que hay que pensar que la sumisión del territorio era absoluta. Los pleitos con tribus vecinas dieron protagonismo a los problemas de Sagunto, situado donde se asentaba una ciudad ibérica importante, Arse, que se vio obligado a asediar durante ocho meses entre marzo y noviembre del año 218, durante el que el general resultó herido, debiendo hacer frente también a los ataques de los turboletas, que suelen identificarse con las tribus de la región de Teruel.

Permanecen confusas las razones y la declaración romana de guerra. Es verosímil que Sagunto fuera aliada de Roma aunque se explica mal la falta de ayuda cuando se produjo el ataque y resulte raro que el tratado del 226 la dejase dentro de la zona de influencia carthaginesa. Es fantástica la explicación de que las vinculaciones con los griegos naciesen de su fundación por los zacynthios, de donde le vendría el nombre. No sabemos si hubo o no pacto previo de Roma y Sagunto o si se hallaba bajo la implícita protección romana por ser aliada de Massalia. Tito Livio escribió de modo que se antojó artificiosa "mientras en Roma se discute, Sagunto es asediada", lo que puede ser una justificación de la omisión romana, e incluso algunos piensan en la posterior glorificación de la empecinada resistencia fue una retórica invención para pagar de alguna forma el abandono; del mismo tipo que la supuesta embajada enviada a Aníbal para que abandonase su empeño y que se trasladó a Carthago donde se recibió alborozadamente la noticia de la acción de su general añadiendo que la contienda la habían iniciado los propios saguntinos.

La ciudad fue conquistada y saqueada, totalmente o en parte, y un grupo de los defensores prefirió la muerte a la rendición e incendió la ciudad con sus habitantes dentro, aunque las excavaciones arqueológicas no hayan demostrado esta catástrofe.

Aníbal regresó a Cartagena para dar descanso a sus tropas tras el largo sitio y preparar el gobierno de los dominios hispanos, que quedaron al mando de su hermano Asdrúbal, al tiempo que aseguraba los problemas de África haciendo pasar sus tropas a Hispania y las que de aquí al norte africano, entre las que se encontraban los mastienos, mientras emprendía su marcha sobre Roma, debiendo suponerse que la conquista de Sagunto dejaba franco el camino terrestre hasta la llanura del Po y, en teoría, hasta la propia capital romana.

Desde Cartagena se seguirían con interés los progresos de la marcha de Aníbal por los caminos de la costa, pasando el Ebro, hasta atravesar los Pirineos eludiendo las colonias griegas de la zona de Emporion y Rhode, en pugna con tribus indígenas de la zona del Segre, de las que las fuentes registraron los nombres de los ilergetes, bargusios, andosinos y arenosios, seguramente los de Lérida, Berga, Andorra y el valle de Arán. Quedaban en Cartagena 57 navíos, 2.650 jinetes libiofenices, mauritanos y númidas, 12.700 infantes africanos, ligures y baleares, con veintiún elefantes. Frente a su ejército se preparaba en Italia un contingente de 273.000 ciudadanos además de un crecido número de reservistas y a esta diferencia de efectivos y a la larga distancia que deberían recorrer las tropas carthaginesas había que añadir la falta de una escuadra que protegiese el mar. Aníbal, tras recibir los correos que le enviaron los galos con informaciones sobre el territorio, inició su marcha con un contingente de 70.000 hombres que quedaron reducidos a 26.000 a causa de las deserciones y muertes, y sobre todo, a los núcleos que fue acantonando para proteger las comunicaciones y las relaciones con las bases de partida. Por el camino se le unieron muchos galos padanos, y Aníbal, que planteó la marcha según las ideas helenísticas, supuso que resolvería la guerra con unas cuantas decisivas victorias y que las gentes itálicas oprimidas por Roma le recibirían como libertador. Ocurría esto en la primavera, y Hannon quedó en Hispania gobernando el territorio del norte del Ebro desde la tierra de los bargusios, con 10.000 infantes y 1.000 caballos.

Mientras tanto, los romanos asumieron la audaz iniciativa de atacar a Aníbal en África y España enviando al cónsul Sempronio Longo a Sicilia contra las tierras carthaginesas y a Publio Cornelio Escipión sobre los dominios españoles. Escipión fue derrotado en la batalla del Tesino, lo que valió a Aníbal el concurso y apoyo de numerosos galos, acudiendo a toda prisa Sempronio con ánimo de cortar el paso al triunfador para ser derrotado a fines del 218 en Trebia, con lo que Aníbal quedó dueño de toda la Cisalpina, y poco después, en junio del 217, las reservas romanas fueron aniquiladas junto al lago Trasemino, muriendo un cónsul y 15.000 soldados. El grito de "Hannibal ad portas" hacía presagiar la catástrofe total que sería celebrada jubilosamente en la lejana Quart-Hadast, a donde llegarían correos anunciando las victorias.

Aníbal progresaba decididamente hacia el sur, y el Senado romano enviaba a Escipión a Hispania para tratar de cortar el camino del litoral, mientras la política de batallas decisivas que equivocadamente plantearon los romanos dio lugar a la resonante victoria de Canna, con movimientos envolventes carthagineses que arrollaron las fuerzas romanas, que sufrieron el mayor desastre de su historia en la llanura al pie de la ciudad: 45.000 muertos y 20.000 prisioneros infundieron pánico en Roma; apulos, lucanos y bruttios se asociaron a Aníbal y en la ciudad se practicaron sacrificios humanos para aplacar la ira de los dioses, mientras Aníbal se dirigía a Capua, que abandonaba su alianza con Roma, para montar sus cuarteles de invierno del año 216 y terminar en "sus delicias" la gran marcha sobre Roma.

No obstante, la II Guerra Púnica acabaría con el total desastre carthaginés. Q. Fabio Maximo Cunctator, nombrado dictador tras la muerte del cónsul Flaminio en la derrota de Trasimeno y partidario de campañas de desgaste inesperadas para la mente helenística de Aníbal, tuvo que hacer frente a la coalición antirromana pactada con Filipo V de Macedonia y Siracusa, ocupando Tarento los carthagineses; pero atosigó a las Tropas de Aníbal con una política de tierra quemada que obligó al general carthaginés a pedir trigo y repuestos a la metrópoli preocupado también por la falta de refuerzos y de tropas de refresco. Poco a poco, las bazas carthaginesas se fueron agotando: en el 212 Roma recuperaba Siracusa y en el 210 caía Capua, duramente castigada por su traición.

En Cartagena se estaba lejos de suponer que la triunfal campaña conduciría al fracaso absoluto y que Escipión, que ganaría más tarde el sobrenombre de "Africano", la atacaría y ganaría en una asombrosa marcha en el año 209; la dispersión de la península confirma esta confianza, más cuando el padre y tío de su debelador habían sido vencidos y muertos en Ilorci (Lorquí).

El resto de la guerra se contempló desde una Carthago-Nova romana; Baecula y la toma de Gadir en Hispania, Metauro en Italia y Zama en el 202, en África significaron el fin de la guerra y del dominio carthaginés en nuestra península.

El final de la empresa política bárqueda no implicó sin embargo el epílogo de la cultura púnica en Hispania. La huella, al comienzo esporádica y discontinua, de los navegantes cananeos se hizo cada vez más profunda en la era púnica, durante la que arribaron a las costas de Iberia fuertes contingentes de pobladores procedentes de las áreas metropolitanas primero y de las islas mediterráneas después.